生物样本库研究结果反馈的伦理问题及应对策略
单芳
生物样本库又称生物银行（biobank），主要是指标准化收集、处理、储存、应用健康和疾病生物体的生物大分子、细胞、组织和器官等样本,包括人体器官组织、全血、血浆、血清、生物体液或经处理过的生物样本（DNA、RNA、蛋白等）以及收集样本相关的临床、病理、治疗、随访、知情同意等资料，对样本建立标准化的质量控制、信息管理与应用系统。[1] 在生物样本库研究中，研究结果该不该反馈给研究参与者一直是人们讨论的焦点，公众大多认为研究人员有义务向参与者披露研究发现，但是，学术界对这一观点充满争议。事实上，结果反馈问题包含着许多的伦理困境，不仅仅牵涉到研究环境中结果反馈的正当性，还包括研究参与者自主权利的有限性，以及研究人员所应承担的道德责任。那么研究结果究竟该不该反馈？如果结果反馈有利于生物样本库研究和参与者的利益，那么，结果该如何反馈？激烈的伦理争辩使得生物样本库研究的结果反馈问题一直无法形成共识。
一、相关概念的界定和解读
在深入探讨生物样本库研究结果反馈问题之前，我们先明确几个重要的概念：
1.相关发现（pertinent findings，PFs）：指与研究目的相关的研究结果。例如，一项关于心脏病遗传风险的研究中与心脏病有关的基因变异。
2.偶然发现（incidental findings，IFs）：指在研究过程中发现，但超出研究范围的研究结果，换句话说，就是未经请求的意外研究发现。
3.临床重要发现（clinically significant findings，CSFs）：指研究过程中，对个体参与者具有潜在健康影响或生殖意义的发现。[2]
4.分析效度（Analytic validity，AV）：指研究结果能够准确而可靠地识别出一种特殊遗传特征（如核苷酸序列或基因表达谱）的程度。[3]
5.临床效度（Clinical validity，CV）：是关于基因型与特定临床结果之间关联的经验证据的质量和数量。即当基因型准确可靠地识别或预测表现型时，其结果是临床有效的。[4]
目前，国际上大多数相关规定所指的研究结果反馈主要指的是临床重要发现（CSFs），而并未严格区分是相关发现还是偶然发现。例如，2013年，美国医学遗传学和基因组学学院（the American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）和欧洲人类遗传学会的管理建议都表明，结果反馈不仅包括相关发现，也包括偶然发现。[5][6]然而，对于什么才是具有重要临床意义的结果，目前仍未形成实质性的共识。
另外，在生物样本库研究结果反馈问题中，仍然存在术语表达不一致或是混乱的问题。比如，有些文献中也将相关发现（PFs）和偶然发现分别称为主要结果（primary results，PR）和二次发现（secondary findings，SF）。[6]此外，人们常常容易将分析效度和临床效度的概念混为一谈。其实，二者分别具有重要而独特的作用。他们的区别主要在于：分析效度主要指通过研究准确可靠地识别个体的基因变异的能力；临床效度关注的是结果是否能准确可靠地预测基因变异与相关临床结果之间的关系。分析效度和临床效度共同构成了研究效度，它们既相互独立，又必不可少，二者的混淆可能会导致符合其中一种条件但不符合另一种条件的发现被披露。
二、生物样本库研究结果反馈的道德难题
目前的生物样本库研究主要是受研究需求的引导，较少关注研究结果的反馈问题。但事实上，结果反馈问题是复杂的，无法从某一个道德理论或原则得出肯定或否定的结论。2013年，美国医学遗传学和基因组学学院（the American College of Medical Genetics and Genomics ACMG）发布了一份实践报告，敦促在对患者进行临床基因测序时，必须对56个特定基因序列进行分析,患者没有拒绝的可能。[7]这一报告的公布立即引发了人们对于拒绝知晓临床相关结果问题的辩驳。Olson等人指出：生物样本库研究应该尊重参与者不知道的权利，他们有权拒绝研究结果的披露。[8]随后，ACMG调整了指导方案，允许患者选择退出的权利。这一事件充分体现了结果反馈问题在研究参与者个人意志、公共利益和生物样本库研究目标之间的紧张关系。生物样本库研究的结果反馈问题需要我们从道德层面和实用主义的角度综合考虑，任何片面的结论都是武断的，可能会破坏生物样本库研究的整体利益和对研究参与者的道德保护，必须进行审慎的伦理思考。
尽管目前对于结果反馈问题尚未形同统一的结论，但越来越多的学者们倾向于反馈有重要意义的研究结果，基于有利、互惠、尊重等原则的考虑，我们支持一定条件下的生物样本库研究的结果反馈，但实践层面的问题仍然充满挑战。国际上相继出台了一些关于结果反馈的指南，也只是局限于宽泛的建议，缺乏明确的操作标准，[2][5][9]这使得结果反馈问题在道德责任及可行性方面仍然值得怀疑。即使结果反馈符合大多数人的愿望，但这并不代表所有研究参与者的观点，那么，少数人的利益需求如何满足？尊重自主是一项绝对权利，还是具有一定的包容性？如果结果反馈是必须的，那么在个人的隐私保护和信息披露之间如何合理平衡？
致心律失常性右心室心肌病(arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy， ARVC)是一种常染色体显性遗传疾病。该病临床较少见，但凶险度极高，多导致年轻人心源性猝死。由于疾病早期没有特异性症状，临床上很容易漏诊，但ARVC具有一定的遗传倾向，家族背景明显。加拿大的纽芬兰和拉布拉多省是该病的高发地区，在该省的16个大家族中发现了一个位于3p25的基因位点包含了一种尚未被识别的基因，而这种基因与ARVC的发生相关。3p25的一个连接位点的确定，结合家族中一个DNA单倍体个体的家族史，则可以在临床症状出现前定义疾病状态。纽芬兰和拉布拉多省的一个家族中有超过9代的1200个个体与该基因相关，对这些家族的分析已经确定了疾病的自然进程中致命性的性别影响：如果没有临床干预，男性40年死亡率为50%，50年为80%；女性的风险分别为5%和20%。通过植入型心律转复除颤器治疗可以有效地预防潜在的致命性心律失常。尽管在纽芬兰和拉布拉多省ARVC是一种具有高复发风险的致命性疾病，而且具有良好的治疗效果，但基因研究中受试者仍然可以选择是否得到他（她）的DNA结果，也因此而出现了若干特殊案例。
案例1.[10] 在参与基因关联分析研究的受试者中，发现一名女性携带一种高风险的DNA单倍体基因，具有50%的ARVC先天遗传风险。尽管家庭中并没有直接的ARVC病例，但是在其家族的扩展谱系中，多个年轻人出现了心源性猝死。研究人员计划告知该女性这一重要发现，但她拒绝知晓和接受进一步的临床测试，那么我们是否有义务告知她的8个成年子女，其中包括5个年龄在20到40岁之间的男性？
案例2.[10] 研究发现两名年轻男性有50%的风险获得ARVC，但两名受试者都拒绝收到关于他们的DNA研究结果。这使得研究小组处于一种被动状态。最终，一名男性因为坚决拒绝与研究小组进一步接触，在他30岁生日之前，发生了ARVC的心源性猝死。第二名男性在公共交通部门工作，最初也拒绝接受他的DNA信息，因为这一信息将会使他面临失业的风险。但是，考虑到疾病的风险程度，并且有可能在工作时让公众处于危险之中，经过努力劝说，他最终同意接受个人的结果并且得到了成功的治疗。
从ARVC的相关案例就不难发现结果反馈问题的道德复杂性，这里有几个需要解决的道德问题：（1）研究参与者对其遗传信息拥有什么样的权利？（2）基因研究人员对研究参与者究竟负有怎样的道德责任？（3）研究人员对参与者的家庭成员和他人是否具有潜在的责任？为了解决这些问题，我们试图通过以下讨论逐一进行分析和论证。
（一）知情同意的道德有限性
知情同意权来源于西方自由主义理论，根据约翰·洛克的观点，自由、生命和财产都是人的天赋权利，与生俱来，不容剥夺。在所有的社会生活领域，任何人或社会机构对他人采取的行动应该事先让当事人充分知晓并得到同意，这体现了人与人之间的平等关系和相互尊重。在生命伦理学领域，尊重自主被认为是最核心的一项伦理要求，根据Faden 和Beauchamp的观点，自主性主要包含两个方面的含义，第一是自主的个人，第二是自主的行动，我们主要讨论的是自主的行动，即个体自主选择的权利。它之所以被人们如此青睐，是因为它体现了对每一个患者或研究参与者的保护和价值的认可，符合生命科学事业长远发展的利益要求。
尽管尊重自主的道德价值已经被广泛认可并渗透到了生命科学事业的各个领域，但是我们在实践中发现它并不是完美的，通过案例2我们不难发现，当我们越是强调尊重自主，我们可能越是难以实现对研究参与者的有效保护。尊重自主原则在实际运用中会由于参与者在个人偏好，价值观念等方面的差异而产生不同的道德需求，而作为一项普遍的伦理义务，尊重自主在要求研究人员反馈研究结果的同时也应该尊重参与者“不知道”的权利，因为这一权利依旧是参照尊重自主的道德原则而获得的，但是，这无形中增加了研究人员的道德压力。当尊重自主与生命健康权相冲突的时候，研究人员在多大程度上尊重参与者的自主性是必须的呢？
一方面，我们应该尊重研究参与者的主观愿望和幸福感，这样他们就不会被当作科学研究的手段来对待，另一方面，也应该明白自主权并不包括无限的权利。案例2中的其中一个参与者是火车或者是公交车的司机，如果他工作时受到一种可能导致猝死的疾病影响，必然会危及到他人的生命安全，哪怕车上只有他一人，事故也会涉及到其他车辆或行人。所以，即使他拒绝知晓研究结果，我们也必须履行告知义务，因为与他人或公众的生命健康权相权衡，不伤害原则是具有压倒性优势的，也就是说，尽管尊重研究参与者的知情同意权非常重要，但在特殊情况下，这一原则需要让步。获得同意只是尊重自主的形式化外衣，而实现对研究参与者的保护才是是尊重自主的核心价值，这既是针对个人的也是针对社会的，因为任何人没有权利为他人的生命健康利益做决定。
（二）隐私悖论（privacy paradox）
在生物样本库研究中，基因信息的隐私保护是重点关注。为了保护个人及其家庭的尊严，避免基因歧视和侮辱，凡是基因检测或筛查的结果都必须以保密的方式传达，这已经在国际上成为共识，然而，研究结果的披露必然与基因信息的隐私保护发生冲突，二者之间冲突的根源是各自不同的利益相关主体。基因隐私是代表个人利益的私权利，是个人在社会生活中的生存和发展所需；而研究结果反馈不仅仅是出于个人健康利益的考虑，也是社会公共利益的需求，个人权利和公共利益的相互碰撞必然存在价值冲突。
人们对基因歧视的关注是敏感的，并且认识到在基因研究中保护个人和家庭隐私的必要性，但由于基因变异与疾病表型之间的复杂关系，常常使基因隐私问题变得让人难以把握。例如，软骨发育不全是一类常染色体显性遗传病，只要是携带有致病基因的个体就会表现出症状，那么这类患者的研究结果反馈可能会让他们对基因歧视产生顾虑，但这与遗传信息的隐私无关。另外，如案例1中的情况，我们发现了令人处于生死攸关风险的疾病信息，如果这一风险只牵涉本人，那么尊重当事人的自主权是道德允许的，这和耶和华证人的信徒拒绝输血的情况类似；但是如果牵涉到他人的生命权利，那么研究结果反馈的责任就必须超越对病人隐私权利的尊重和不知道权利的维护。所以，案例1中，在充分告知了疾病风险和治疗效果的情况下，我们可以尊重当事人不知道的权利，但我们有告知其亲属疾病风险的义务。事实上，美国的新兴案例法已经证实，在某些特殊情况下，医生有违反为病人保密的义务，以告知病人的家庭成员相关的遗传疾病风险，加拿大的法律也出台了类似的条款。这意味着，在后基因时代，人们对于基因隐私的认识已经跨越了个人自治的界限，而转向一种与家族分享遗传结果并对他人负有一定道德义务的责任关系。值得一提的是，当我们把研究环境下的问题放在临床诊治的背景中考虑时，却使得结果反馈问题变得更加难以权衡。“结果反馈”与“基因隐私”之间的悖论表征了生物样本库研究中个人权利与公共利益之间的矛盾，以及临床诊治和医学研究之间边界的模糊，其结果必然使研究人员面临更多的道德责任和压力。
（三） 研究结果披露缺乏道德标准
如果让生物库的研究人员在一系列含糊不清的规则中扮演调解人，那将是一项极其困难的任务。面对研究参与者纷繁复杂的价值需求和研究结果并不确定的临床意义，究竟应该如何进行研究结果的反馈？自主性的标准如何设定才合理？如果除了尊重自主，结果反馈的决策还需要有其他的考虑因素，那么，哪些方面是必须包括的才能让结果反馈得到伦理辩护？我们不难发现，缺乏明确的结果反馈标准会让研究人员无所适从，他们会认为自己的职责是可变的，从而弱化他们的道德责任和判断力，也让结果反馈变得混乱无序，造成生物样本库研究在实际操作和组织管理上的困难。
事实上，研究决策合乎伦理的前提首先是其科学性。如果说结果反馈是为了挽救生命或防止严重的伤害，那么这里需要最先解决的是临床重要发现的阈值问题，以及什么样的研究结果是足够有效和可操作的。目前，国际上对这些问题尚无明确规定，使研究结果的反馈处于混乱状态。同时，我们还要考虑到不可能完全兑现参与者对于研究的不同期望，所以在参加研究之前，我们应该明确的告知参与者哪些期望将被实现，哪些期望将服从于其它的伦理原则，比如某些情况下，不伤害和有利原则优先于尊重自主。
三、生物样本库研究结果反馈的伦理框架构建
在生物样本库研究中，结果反馈问题要避免囿于某一狭窄的理论框架或单一的思维模式来解决问题。既不能单纯依据研究参与者的自主决定，也不能只考虑生物样本库的研究利益，而需要在研究参与者的价值需求，科学的风险-收益评估、合理的临床效用和可行性之间做出利益的权衡和综合的判断，通过交流在充分考虑多方利益的基础之上思考对策。我们提出以科学标准（包括研究效度和临床价值）、有限的自主、伦理审查和遗传咨询为核心的四维伦理框架。
（一） 规范的科学标准体系
科学与伦理都是人类富有创造性的活动。科学求“真”，解决的是“是什么”的问题，伦理向“善”，追求的是“应该如何”的道德境界，二者虽然分属不同的理论体系，但都有一个共同的追求目标，即人类的发展与福祉，从这一点来看，二者实现了高度的逻辑统一。在人类社会发展的历史长河中，科学发展奠定着基础，伦理道德指明了方向，二者构成事物的一体两面，相辅相成，只有相互兼顾才能实现人类社会的繁荣和进步。所以，建立在科学层面上的反馈标准是解决生物样本库研究结果反馈问题的第一道防线。因为一旦研究人员获得研究结果，那么对于“结果反馈”的道德问题就已经形成，规范的标准体系将帮助研究人员明确结果反馈的道德义务，解决什么样的结果是应该反馈的，以及如何反馈的问题。
首先，需要解决研究结果的效度问题。效度也称有效性，具体来说主要包括分析效度和临床效度两个方面。有效性构成了一个必要但不充分的科学标准，保证测试结果准确地揭示某个特定的基因型是否存在。广泛的共识认为，研究结果应具有效度，并符合适用的法律。然而，在大量的生物样本中进行研究数据分析效度的检测是一项充满挑战的任务。例如，在基因组研究中，一种很常见的基因变异现象是推定性功能缺失(Putative loss-of-function，PLOF)，主要是指无义突变、移码突变和剪切位点突变。[11]据估计，正常人的功能缺失变异水平不到100个，而1个基因组序列分析就可以在单个基因组中产生多达800个突变，远远高于真正的功能缺失变异。大量的PLOF等位基因的产生对研究结果的分析效度造成严重影响。使情况更加复杂的是，基因型-表现型相关研究通常是研究人员基于个体可能表型的预设而进行的，这种方法发现新的表型关联的能力非常有限，并且可能低估导致非典型表型变异的因素，影响研究的临床效度。[12]随着生物样本库研究的进一步深入和基因测序技术广泛的应用，预测结果的有效性至关重要，尤其是在没有临床诊断的情况下。在国外，通常有专门的机构对研究结果的有效性进行临床验证，比如在美国，研究结果的有效性分析必须通过临床实验室改进修正案（Clinical Laboratory Improvement Amendments ，CLIA）的认证，在英国，这一工作则是由临床病理学认证实验室（Clinical Pathology Accreditation，CPA）来完成。[2]虽然有批评者质疑CLIA认证的权威性，但是，在准确预测研究效度的工具出现之前，机构验证仍然是分析有效性的理想因素。
其次，是研究结果的临床价值，或称为临床意义的阈值问题。也就是说，什么样的发现可被视为临床重要发现？这是结果反馈中最为棘手的问题，因为一旦疾病满足了一定的临床标准就构成了研究人员的反馈义务，而这一标准并不确定，需要平衡信息的各方面特征以及与环境相关的因素。[13]临床价值判断需要主观评估，其答案往往取决于个体参与者的特征，如年龄、家族史、并发症等。目前，基本形成共识的是，当病人的医疗记录显示，研究发现是先前的诊断时，就没有义务反馈这个发现；在缺乏有记录的先前诊断的情况下，对于可能会威胁生命或影响生育决策的结果需要反馈。这一过程中，临床医生、遗传咨询师、伦理专家等需要共同协商，对可能涉及的疾病进行科学而明确的分析判断。
（二）有限自主的原则
在生物样本库研究结果反馈问题中，自主原则在实践中遭遇困境。大多数情况下，尊重自主在道德上足以要求研究人员尊重参与者是否进行结果反馈的意愿；但是在特殊情况下，尊重自主却又无法对结果反馈提供足够的道德辩护，这主要缘于自主原则自身所固有的局限性。Levine，Robert曾评价说，自主性过于狭隘的强调个人对自我独立和理性的控制，而忽略了情感、共同生活和相互交流，是与身体和心灵、思想和情感、自我与他人以及真实和梦境脱离的人。[14]
个人意志确实有很高的道德价值，但它与个人的偏好和价值观相关，而这些都不是所有人所共有的；因此，在政策制定方面，它可能有不利之处。对于自主原则自身所固有的局限性，尊重自主究竟该如何走出困境？以奥尼尔(O’Neill)为代表的学者认为我们应该立足于康德时代的自主性概念来化解这一矛盾。康德所讲的自主既是描述性的，也是规范性的。他一方面肯定了人在道德上的自由能力，但也同时提出自主并非简单的个人自由任意的行为，更不是个人愿望或偏好的表达，而是个体在法律规则或道德规范下思考或行动的方式，强调的是“理性的自主”抑或是“原则的自主”。康德认为道德是客观的，它不是口味或者文化的问题，而是平等地运用所有理性的事物。从这一理论基础出发，那么尊重自主强调的不应是个人独立自主的选择，而是对义务的践诺和对原则的奉行。
奥尼尔的这一观点为我们提供了一个很好的解决问题的思路。自主原则之所以重要并不是因为它表达了个人的意愿或偏好，而在于它保护了患者或研究参与者的利益，这其中必然包括研究者和临床医生的道德义务。所以，尊重自主权并不是无限的权利，它可以包含拒绝参与研究的权利，但并不意味着拥有所有理论上可能的选择，我们应该清楚哪些期望将被实现，哪些期望将在道德判断中被否决。对于生物样本库研究的结果反馈而言，我们主张有限自主的原则，适度弱化个人的自主能力，而强调原则自主。一定程度上的家长主义，即研究人员或临床医生做主是有益的，有时甚至是必须的，其道德合理性在于当研究参与者的自主决定明显违背其个人利益或他人利益的时候，“家长主义”能够做出符合最佳利益的判断，比如，允许在他人生命危在旦夕的情况下压倒研究参与者的愿望，因为不论从道德还是法律层面，我们都有义务保护他人，这是不伤害伦理原则的要求。
（三）伦理委员会的监督审查
由于生物样本库研究结果反馈所固有的复杂性，不存在普遍适用的单一标准，需要伦理委员会对于结果反馈进行有效的伦理审查。法布西茨（Fabsitz）等人认为伦理委员会应该根据生物样本库研究的具体性质、研究参与者以及他们对反馈的偏好，反馈的可行性，参与者隐私权的保护等具体问题提供建议，从而可以最大程度的使研究参与者受益，增加研究的附加值。[15]在伦理委员会中，需要包括遗传咨询师、伦理专家、临床医生和生物样本库参与者代表等，对相关科学数据、临床专业知识以及所涉及的价值问题进行强有力的分析评估。[10]
我们认为，在生物样本库研究的结果反馈问题中，伦理委员会对于平衡各方的紧张关系起着重要的作用，它调和着不同的伦理维度之间既相互区别和独立，又相互渗透和包含的复杂关系，并延伸到具体的结果反馈的决策中。比如什么样的结果应该反馈？谁来决定是否反馈？如何提高研究的透明度和数据安全性等。这有利于将研究的整体利益和参与者的个人价值都包括在“善”的概念中，缓解研究人员的道德压力，实现研究的自由。
（四）充分的遗传咨询保障
在生物样本库研究结果反馈的管理框架中必须包括遗传咨询服务，这是大规模生物样本库研究中的一项后续义务。国际结肠癌家庭登记处(international Colon cancer Family Registry)在35000多名患者中，重新联系了1634名被确认携带错配修复或突变基因的患者。根据临床研究机构的相关政策，感兴趣的参与者要么接受遗传咨询和验证性测试，要么被推荐给与研究相关的遗传顾问。[16]一般而言，生物样本库研究没有覆盖专业化的医疗团队，尽管并不是所有的偶然发现都需要对基因携带者进行彻底的临床评估，但是一旦与医疗保健或遗传咨询机构建立了联系，参与者则有可能收到关于反馈信息的具体描述和临床指导，并获得接收这些信息的优、缺点的专门教育。[5]遗传咨询的优势在于：（1）结果反馈的主要道德依据是基于研究参与者利益考虑的，但是由于所有的发现都发生在研究环境中，如果没有专业的遗传咨询作保障并指导后续的临床治疗，那么有利原则将失去意义。（2） 遗传咨询是对治疗误解的回应，有利于弥合研究和临床治疗之间的差距。一项针对国际基因组生物样本库政策和指导方针的回顾报告指出，结果反馈中常常出现预期的研究结果和偶然发现之间的表述含糊不清，以及对结果治疗益处的潜在误导语言。[17]所以，处在基础研究和临床实践之间的结果反馈需要更为细致的管理模式，为研究参与者提供临床及遗传方面的咨询则是其中的一个重要环节。
生物样本库研究经常面临两难的道德困境，道德推理和选择的过程是艰难的，但这一过程也常常带给我们更多的思考和启示，尤其在当前生物医学研究向纵深领域迅速拓展的背景下。我们可以理直气壮地以“模糊研究和临床治疗之间的界限”为由将研究结果反馈问题推向反面，但实际上，在生物样本库的研究实践中，结果反馈已经被大多数研究机构和学者所认可，研究中也无法完全避免这种界限模糊的情况发生。如果正确认识到这一点，那么就需要转换视角来看待这一问题。模糊研究和治疗之间的界限可能并不一定是负面的，而是生命科学研究发展中的一种自然和必要的演变，我们应该思考的是如何弥合差距并解决可能带来的负面后果，例如，将结果提供给其他医学专业人员或遗传学家，可以减轻这种模糊带来的误解并增加参与者的健康利益，这必然对监管系统提出了更高的要求。
四、 结 语
关于生物样本库研究结果反馈问题的讨论是建立在“行善”的道德基础上的。我们支持一定条件下生物样本库研究的结果反馈，其优势在于，它强调了研究参与者的权利，有利于研究参与者与生物样本库之间信任关系的建立，同时，研究自由将在有效的管理中得到加强，从而使个人和公共卫生事业都能从中受益。但任何美好愿景的表达不能仅凭道德冲动，即使是出于改善公共健康的动机。生物样本库研究的信息披露需要在各种可能的利害关系之间寻求适当的平衡，对于一个多元社会来说，如何发展有效的善的概念是结果反馈问题的核心，进一步的跨学科论证仍然有很大的空间。
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